Cell Rep │ 史隽课题组揭示3个全新的HDAC4酶活性底物及其在肌肉萎缩症里的重要作用

核酸去乙酰所谓激酶（HDAC， histone deacetylase）是癌症本品研制出信息技术的旅游者。在全人类当中依赖于18种有所不同的HDAC，可以有利于细包含4类：I类HDAC（HDAC1、2、3和8）主要依赖于于细胞会核当中，主要系统是给核酸扶胺基。II类HDAC有利于包含：IIa类（HDAC4、5、7和9）和IIb类（HDAC6和10）。IV类HDAC11仅仅在神经，大肠和睾丸当中解读。III类HDAC与大肠杆菌曾受体SIR2特别，采用NAD+而不是常用的激酶促共激活剂Zn2+。与传统的I类HDAC有所不同，II类HDAC未必是核酸扶胺基激酶。这类HDAC的激催化活性区外的一个最重要——N-（tyrosine）被苯甲酸（histidine）替换，因而针对核酸的扶胺基激催化活性比I类HDAC较低1000多倍。因此，II类HDAC被普遍认为未必是一个有活性的激酶，而是一个结构曾受体，通过建构其他曾受体起作用。一个广为流传的理论是，II类HDAC可以定位特定核酸里头N-（lysine）的胺基结构上，建构上日后可以招募别的曾受体，比如I类HDAC当中的HDAC3。HDAC3可以共享II类HDAC紊乱的去胺基激催化活性，并且还可以一直建构NCoR/SMRTN-共诱发复合物，从而直接影响基因组N-。另一个主要理论是，II类HDAC可以建构一些N-变异（例如myocyte enhancer factor 2， MEF2），从而诱发这些N-变异调控的基因组N-。然而只是因为II类HDAC对核酸的激催化活性高得多，就认为II类HDAC从未激催化活性的相符合是不严谨的。质谱统计分析全细胞会曾受体的胺基结构上发掘出有很多曾受体质都可以被胺基所谓。这些曾受体质不仅仅仅仅包括细胞会核内的曾受体，都是细胞会质和肝细胞会里头的曾受体等。另外，细菌并从未核酸，但是在细菌里头，也发掘出有很多曾受体可以被胺基结构上。这些证据都也许了II类HDAC很有似乎还是有激催化活性的，基团是与核酸有所不同的其他曾受体质。一个较好的例子就是IIb类HDAC6的基团之一是细胞会质当中的细胞内曾受体。然而到目前为止，只有很少的IIa类HDAC的基团被发掘出，大部分还是通过过解读的方法证明的，未必一定是正常人的心理周围环境下的真正的基团。HDAC4同属IIa类HDAC，在大鼠神经组织当中，对多种游离躯干衰退的刺激反应后，HDAC4的解读量会缩减。在因为衰招致的躯干衰退症当中，HDAC4在全人类或者大鼠躯干当中的解读量也会缩减。HDAC4全身敲除 (constitutive whole body knockout) 的大鼠在单单生日后立刻因为脊椎发育异常而丧生。组织性特异的HDAC4基因组敲除的大鼠的数据显示HDAC4在正常人的心理周围环境下不是能够的，但是在负面直接影响或者卧病在床的周围环境下，它会有新的系统。因此，有利于知晓疾病平衡状态下HDAC4的分子结构靶标似乎会开辟新的放射治疗为了让。2019年10月初15日，普利制药Corporation美国生产工厂的史湛课题组在Cell Reports刊载题为HDAC4 Controls Muscle Homeostasis through Deacetylation of Myosin Hey Chain， PGC-1α， and Hsc70的文章，通过新研制出的强效的IIa类HDAC特异的单糖结构诱发剂，建构基因组敲除的暴力手段，发掘出了三个全新的HDAC4激酶基团：肌球曾受体重链 (myosin hey chain isoforms，MyHC)，PGC-1α和热激曾受体70 (Hsc70)，同时还统计分析了HDAC4催所谓这些基团的心理学意义。直到现在的很多针对IIa类HDAC的研究者大部分是通过诱发基因组解读的方法来借助的。但是基因组不解读，随之而来整个曾受体解读减小，未必用区外分这类曾受体作为激酶或者是持续性曾受体的系统。而目前刊载的广谱的HDAC激催化活性的单糖结构诱发剂，例如TSA， vorinostat (也叫SAHA)， 其实都只能诱发I类HDAC，对IIa类HDAC基本从未活性。一个由Tempero Pharmaceuticals开发的叫作叫TMP195的单糖结构，算是针对IIa类HDAC相比较特异的单糖结构诱发剂，但是它对IIa类HDAC的EC50大约在0.2 μM大约，活性未必极高。为了尽似乎更好的研究者IIa类HDAC的系统，普利Corporation研制出单单一个独树一格的IIa类HDAC诱发剂 -- NVS-HD1，非常强效，EC50 < 1nM。NVS-HD1的为了让性也很强，对于I类HDAC的EC50 都超过了1 μM。另外的两个单糖结构，NVS-HD2和NVS-HD3是同系列所谓合物的早期的诱发剂。采用这些特异的IIa类HDAC诱发剂，建构传统的基因组knockdown 或者knockout，史湛课题组找到了三个HDAC4 (也似乎是别的IIa类HDAC) 的基团。HDAC4可以去除MyHC上的胺基。MyHC是随之而来躯干收缩的sarcomere的主要成分。诱发 HDAC4可以缩减细胞会内MyHC的量，并且在细胞会和大鼠当中诱发由用药（dexamethasone）和神经紊乱招致的MyHC的曾受体质损失。一个2010年的报道认为神经组织当中HDAC4的敲除可以诱发能降解MyHC的E3泛素连接激酶MuRF1的基因组N-，从而公共卫生由于去神经招致的躯干衰退。而这一本书揭示了一种有所不同的机制 -- 直接调控MyHC曾受体。HDAC4过解读会随之而来MyHC的降解，而激催化活性紊乱的D840N突变体则不用。即使MuRF1过解读后，IIa类HDAC诱发剂也足以阻挡MyHC的降解。因而似乎的催化反应是，HDAC4被诱发后，MyHC上的N-被乙酰所谓，所以不用被MuRF1加上泛素，也就不会被泛素曾受体体系统降解。MyHC是神经组织当中的最重要曾受体，保持MyHC的曾受体量就可以公共卫生躯干衰退，并且保持躯干收缩系统。相似的催化反应也适用于HDAC4的另一个基团 -- PGC-1α。在躯干特异性PGC-1α育种组大鼠当中，PGC-1α的mRNA缩减了> 10倍，而曾受体质仅仅缩减？3倍，部分原因是PGC-1α会被立刻降解（t1/2？15分钟）。NVS-HD1不仅仅可以在细胞会当中而且可以在大鼠当中缩减PGC-1α曾受体技术水平，却有成着直接影响PGC-1α mRNA技术水平。NVS-HD1缩减的PGC-1α曾受体质的量也是？3倍，和育种组大鼠类似于。在失神经的大鼠躯干当中，即使PGC-1α mRNA技术水平值得注意降较低，HDAC4敲除或IIa类HDAC诱发剂也能阻挡PGC-1α曾受体的减小。诱发所有的 IIa类HDAC比单独的HDAC4紊乱效果更值得注意，与细胞会内掩蔽到的PGC-1α可以和所有的IIa类HDAC（I类HDAC敢）直接建构的结果相符合，也许了IIa类HDAC之间可以互补作用。PGC-1α是人体内和肝细胞会显现出自营当中的最重要N-共激活变异。过解读PGC-1α的大鼠表现单单改善的肝细胞会系统，典型国家主义后的变所谓。因此NVS-HD1似乎在肝细胞会疾病或者其他人体内疾病当中起到最重要的作用。这一本书也发掘出HDAC4可以和Hsc70直接建构，并且可以填入Hsc70的第128位N-的胺基结构上。当HDAC4的激催化活性被诱发日后，乙酰所谓的Hsc70就不用较好的建构用药的激素。但是只有与Hsc70和Hsp90建构的用药的激素，才是被完全激活的可以建构用药的平衡状态。因而IIa类HDAC诱发剂可以诱发用药和激素建构，从而公共卫生由它招致的躯干衰退。Hsc70是许多卖家曾受体行政机构正常人系统所未必需要的分子结构同性恋者，因此其他最重要途径也似乎曾受HDAC4的调节。除此以外，这一本书还发掘出HDAC3，MEF2未必用和HDAC4直接建构。IIa类HDAC诱发剂也并从未直接影响MEF2调控的基因组的解读。直到现在提单单的IIa类HDAC作为持续性曾受体的工作催化反应似乎在神经组织当中未必正确。许多现代单单处:M.Cadena1,JiangZhu1,ChikwenduIbebunjo1,et al.HDAC4 Controls Muscle Homeostasis through Deacetylation of Myosin Hey Chain, PGC-1α, and Hsc70Author links open overlay panel.ce11 rep.Volume 29, Issue 3, 15 October 2019, Pages 749-763.e12